Produtos naturais para tratamento da leishmaniose: uma prospecção tecnológica

Jéssica Freire da Silva; Kayo Alves Figueiredo; Maria das Graças Freire de Medeiros Carvalho

Produtos naturais para tratamento da leishmaniose: uma prospecção tecnológica

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Produtos naturais para tratamento da leishmaniose: uma prospecção tecnológica

Natural products for leishmaniasis treatment: exploratory technology

Productos naturales para el tratamiento de la leishmaniasis: una tecnologia de exploración

Jéssica Freire da Silva,^I Kayo Alves Figueiredo,^II Maria das Graças Freire de Medeiros Carvalho^I

^I Departamento de Farmácia, Universidade Federal do Piauí, Campus Universitário Ministro Petrônio Portela s/n, 64049-550, Teresina-PI, Brasil.
^II Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia do Piauí-Campus Teresina Central-Departamento de Saúde, Teresina, PI, Brasil.

RESUMO

Introdução: a leishmaniose é considerada uma doença negligenciada, atingindo populações de baixa renda, sobretudo em países em desenvolvimento. Estima-se que 1,3 milhões de novos casos e 20 000 a 30 000 mortes ocorrem anualmente por leishmaniose. Devido à grande dificuldade de encontrar fármacos adequados, mais eficazes e menos tóxicos, para o tratamento dessa enfermidade, diferentes produtos naturais vêm sendo estudados na busca de novos agentes terapêuticos.
Objetivo: realizar uma busca nos últimos 10 anos e apresentar um panorama do atual desenvolvimento científico e tecnológico relacionado ao uso de produtos naturais como alternativas terapêuticas no tratamento da leishmaniose.
Métodos: a prospecção tecnológica foi realizada com base na busca de artigos na Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e nos pedidos de patentes depositados em 4 bases de patentes (WIPO, UPSTO, EPO e INPI), utilizando os descritores "Leishmaniose" / "Leishmaniasis" e "Produto(s) natural(is)" / "Natural product(s)", bem como a associação entre eles.
Resultados: utilizando a associação dos dois descritores, na pesquisa na BVS foram selecionados 48 artigos, e somente uma patente no INPI, a qual não se enquadrou nos critérios. Por isso, considerou-se as 65 patentes encontradas somente pelos descritores " Leishmaniose(s)/Leishmaniasis ", as quais foram submetidas a uma leitura exploratória de seus resumos, e classificadas quanto a finalidade da invenção. Observou-se que somente 8 delas se tratavam de formulações farmacêuticas contendo extratos de produtos naturais. A maior parte das patentes abordavam métodos diagnósticos e inovações com fármacos sintéticos. Os artigos e patentes também foram classificados de acordo com o ano da publicação.
Conclusão: essa prospecção serve como instrumento de incentivo ao crescimento das pesquisas envolvendo produtos naturais na busca de alternativas terapêuticas mais eficazes e menos tóxicas para a leishmaniose.

Palavras-chave: produtos naturais; Leishmaniose; prospecção tecnológica; patentes.

ABSTRACT

Introduction: Leishmaniasis is considered a neglected disease, affecting low-income populations, especially in developing countries. It is estimated that 1.3 million new cases and 20 000 to 30 000 deaths occur annually. Due to the great difficulty to find more effective and less toxic drugs for treatment of this disease, various natural products have been studied in the search for new therapeutic agents.
Objectives: To make a search of publications in the last 10 years and to present an overview of current scientific and technological development related to the use of natural products as alternative therapies in the treatment of leishmaniasis.
Methods: A technology forecasting was based on the search for articles on the Virtual Health Library (VHL) and patent applications filed 4 patent bases (WIPO, UPSTO, EPO and INPI) using the keywords "Leishmaniose(s)" / "Leishmaniasis" and "Produto natural(is)" / "natural product(s)", and the association between them.
Results: Using the combination of the two descriptors, the search in the Virtual Health Library selected 48 articles, and only one patent in the INPI, which did not fit the criteria. Therefore, only 65 patents found by using "Leishmaniasis (s)/Leishmaniasis," were taken into consideration. Their abstracts were then read and classified in terms of the purpose of the invention. It was observed that only 8 patents dealt with pharmaceutical formulations containing natural product extracts. Most of the patents addressed diagnostic methods and innovations with synthetic drugs. The articles and patents were also classified according to the year of publication.
Conclusion: This survey serves as an incentive tool to the growth of research involving natural products and in the search for more effective and less toxic therapeutic alternative for leishmaniasis.

Keywords: Natural products; leishmaniasis; technological forecasting; patents.

RESUMEN

Introducción: la leishmaniasis es considerada una enfermedad olvidada que afecta a las poblaciones de bajos ingresos, especialmente en los países en desarrollo. Se estima que 1,3 millones de nuevos casos y 20 000 a 30 000 muertes ocurren anualmente por leishmaniasis. Debido a la gran dificultad de encontrar drogas adecuados, más eficaz y menos tóxico para el tratamiento de esta enfermedad, productos naturales se han estudiado en la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
Objetivo: realizar una búsqueda en los últimos 10 años y presentar una visión general de lo desarrollo científico y tecnológico relacionado con el uso de productos naturales como alternativas terapeuticas en el tratamiento de la leishmaniasis.
Métodos: previsión tecnología se basó en la búsqueda de artículos en la Biblioteca Virtual en Salud (BVS) y solicitudes de las patentes presentadas en 4 bases de patentes (UPSTO, WIPO, EPO y el INPI) utilizando las palabras clave "Leishmaniose(s)" / "Leishmaniasis" y "Produto(s) natural(is)" / "Natural product(s)", y la asociación entre ellas.
Resultados: el uso de la combinación de los dos descriptores, la investigación en la BVS se seleccionaron 48 artículos, y sólo una patente en el INPI, que no se ajusta a los criterios. Por lo tanto, se consideró las 65 patentes que se encuentran sólo los descriptores "Leishmaniasis (s)/Leishmaniasis", que fueron sometidos a una lectura exploratoria de sus resumen y clasifican a lo proposito de la invención. Se observó que sólo 8 de ellos son tratados con formulaciones farmacéuticas que contienen extractos de productos naturales. La mayoría de las patentes discuten los métodos de diagnóstico y las innovaciones con las drogas sintéticas. Artículos y patentes también fueron clasificados de acuerdo con el año de publicación.
Conclusión: esta exploración sirve como una herramienta de incentivo para el crecimiento de la investigación con productos naturales en la búsqueda de alternativa terapéutica más eficaz y menos tóxico para la leishmaniasis.

Palabras clave: productos naturales; leishmaniasis; prospección tecnológica; patentes.

INTRODUÇÃO

As leishmanioses são doenças parasitárias causada por mais de 20 espécies do protozoário do gênero Leishmania, que se estabelecem em células do sistema fagocítico mononuclear.¹São transmitidas ao homem pela picada de fêmeas infectadas de flebotomíneos (mais de 90 espécies). Estima-se que 1,3 milhões de novos casos e 20 000 a 30 000 mortes ocorrem anualmente.²De acordo com a Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi) essas doenças estão presentes em 98 países, e 350 milhões de pessoas se encontram em risco de infecção.³As formas clínicas podem ser classificadas em leishmaniose tegumentar e visceral. Seus sintomas vão desde desfiguração cutânea e muco-cutânea a lesões que podem causar destruição das mucosas do baço, fígado e retículo endotelial.^4,5

A Organização Mundial da Saúde (OMS) considera a leishmaniose uma das principais doenças negligenciadas no mundo, afetando principalmente a população pobre de países subdesenvolvidos e em desenvolvimento.² Por tanto, o interesse comercial na pesquisa de novos compostos farmacêuticos para estas doenças é limitado porque o seu tratamento tem de ser acessível para garantir o acesso da população afetada.^6-8

Os produtos naturais representam uma fonte importante de novas moléculas bioativas com potencial farmacêutico. Através deles, pode-se compreender eventos complexos relacionados à biologia celular e molecular, possibilitando o desenvolvimento de medicamentos mais seletivos e eficazes contra várias patologias. Das inúmeras vantagens desse segmento de pesquisa, podemos citar, grande diversidade de estruturas químicas, economia de tempo e recursos.^9-11

Diante disso, existem muitos estudos envolvendo a aplicação de espécies vegetais no tratamento das doenças negligenciadas¹² e alguns produtos naturais vem demonstrando atividade contra alguns protozoários.^13,14Devido à dificuldade de encontrar medicamentos adequados para o tratamento das leishmanioses, com maior eficiência e menor toxicidade, diferentes produtos naturais vêm sendo estudados. Na busca de alternativas terapêuticas, espécies vegetais foram investigadas quanto à sua ação leishmanicida^15-17 na expectativa de que seus metabólitos secundários possuam atividade antiparasitária e ausência ou baixa citotoxicidade. Substâncias isoladas não só derivadas de vegetais, mas também provenientes de outros seres vivos^18,19 são objetos de estudo para o tratamento destas doenças.^20,21

A presente prospecção teve por objetivo realizar uma busca nos últimos 10 anos e apresentar um panorama do atual desenvolvimento científico e tecnológico relacionado ao uso de produtos naturais como alternativas terapêuticas no tratamento da leishmaniose, com busca de patentes em bases nacionais e internacionais, além da busca da produção científica voltada para esse tema.

MÉTODOS

A prospecção tecnológica foi realizada com base na busca de artigos na Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e nos pedidos de patentes depositados em diversas regiões do mundo: European Patent Office (EPO); World Intellectual Property Organization (WIPO); base americana - United States Patent and Trademark Office (USPTO); base brasileira-Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI) do Brasil. A pesquisa foi realizada em 15 de julho de 2015. Foram utilizados os seguintes descritores: "Leishmaniose(s)" / "Leishmaniasis" e "Produto(s) natural(is)" / "Natural products", bem como a associação entre eles. Foi realizada a leitura exploratória dos títulos e dos resumos e foram selecionados os pedidos de patentes e artigos nos últimos 10 anos que contemplassem resultados de desenvolvimento tecnológico de produtos naturais para o tratamento da leishmaniose.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

No âmbito de sistemas de Ciência, Tecnologia e Inovação (CT&I), os exercícios de prospecção tecnológica têm sido considerados fundamentais para promover a criação da capacidade de organizar sistemas de inovação que respondam aos interesses da sociedade, identificando quais são as oportunidades e necessidades mais relevantes para a pesquisa e desenvolvimento (P&D) no futuro.²²

A busca na base de patentes nacional (INPI) encontrou 65 patentes quando se utilizou o descritor "leishmaniose" (também em inglês e plural), e somente uma patente foi encontrada utilizando-se a combinação com o descritor "produtos naturais" (tabela 1). Tal invenção trata-se de uma metodologia in vitro para prospecção pré-clínica de produtos naturais no tratamento de doenças negligenciadas, o qual não se enquadra nos critérios desse trabalho. As outras patentes descrevem métodos diagnósticos,²³ vacinas,²⁴ formulações inovadoras de drogas já conhecidas com o objetivo de otimizar suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, como os lipossomas,^25,26 nanopartículas,²⁷ complexos de inclusão²⁸ e até mesmo novas moléculas obtidas por química medicinal.^29-31

Foi realizada uma leitura exploratória dos resumos das 65 patentes do INPI. Em relação a sua classificação, as patentes foram classificadas quanto a finalidade da invenção e pode-se observar que os métodos diagnósticos (24,6 %) e inovações tecnológicas com fármacos sintéticos (21,5 %-novas moléculas ou drogas já conhecidas) vem sendo os principais objetos de pesquisa e proteção patentária por parte das universidades e institutos de pesquisa no Brasil e no Mundo. A frequência de classificação das outras patentes foi a seguinte: vacinas (16,9 %), tratamento com produtos naturais (13,8 %), diagnóstico e vacinas (10,8 %), sistemas de liberação de fármacos inovadores (4,6 %), outras terapias (7,7 %).

Com a utilização do descritor "produtos naturais" em várias combinações, conforme tabela 1, não foi possível encontrar depósitos de patentes, tendo em vista que o referido descritor não se encontrou presente nos seus resumos e/ou títulos. Nesse caso, ao se analisar as patentes encontradas, outros descritores estão relacionados a produtos naturais, como: formulação/composição farmacêutica, extratos vegetais, óleo essencial, frações, entre outros. No entanto, o descritor "natural products", quando combinado com outra patologia, como por exemplo "cancer", encontrou 155 patentes nos últimos 10 anos para a base WIPO, demonstrando estar presente em documentos de patente.

Em relação ao panorama mundial dos trabalhos da BVS conforme nacionalidade do autor principal do artigo, o Brasil apresentou cerca de 43 % dos resultados, com 67 % do continente americano (tabela 2). Outros países como EUA, Cuba e Índia foram responsáveis por 9,5 % cada. Apesar da leishmaniose ser endêmica em alguns países do continente africano, apenas 2,4 % das pesquisas foram concentradas nesta região.

As publicações encontradas na pesquisa na BVS foram concentradas cerca de 30% em periódicos de diversos países cujo escopo inclui a pesquisa com produtos naturais, como a Acta Toxicológica Argentina, Phytotherapy Research, Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada, Journal of Natural Products, Revista Colombiana de Ciências Químico Farmacêuticas e Natural Products Communications.

Em relação aos depósitos de patentes no INPI, o Brasil liderou novamente com 75,4 %. Outros países como EUA, Cuba e algumas nações europeias, bem como a Índia (país com vários casos de leishmaniose) continham inventores das outras patentes. Os depósitos foram realizados tanto por laboratórios farmacêuticos como por centros de pesquisa e universidades desses países. Somente as universidades e centros de pesquisa pertencentes ao estado de Minas Gerais/Brasil foram responsáveis por aproximadamente 1/3 dos documentos.

Na tabela 3, estão descritas as patentes encontradas que se baseiam no efeito de diversas formulações farmacêuticas contendo extratos de produtos naturais para o tratamento da leishmaniose (n= 8). A maior parte delas se referem a utilização de espécies vegetais (n= 6), mas também foi encontrado um derivado animal (própolis) e um extrato derivado de fungo.

Observando ainda a Tabela 1, na pesquisa na BVS foram pré-selecionados 119 artigos utilizando as combinações dos descritores. Entretanto, 37 desses estavam repetidos, 24 eram de revisão, 6 se encontravam fora do tema e 3 se tratavam de teses. Assim, foram selecionados 48 artigos, que foram classificados de acordo com o ano da publicação (Fig.). Observou-se que nos últimos cinco anos a pesquisa voltada para o tratamento da leishmaniose tem aumentando consideravelmente com destaque para o ano de 2014, em que houve maior quantidade de artigos encontrados (n=10).

Pode-se observar ainda o crescente registro de inovações relacionadas ao diagnóstico, prevenção e tratamento da leishmaniose. No entanto, entre os anos de 2013 a 2015, houve poucos registros de patentes. Dessa forma, apesar de crescente, tanto as pesquisas experimentais quanto o registro de inovações (9 documentos no INPI nos últimos 10 anos) contendo produtos naturais para tratamento da leishmaniose ainda são muito incipientes, necessitando, assim de mais incentivo a novas pesquisas.

A maioria dos artigos encontrados se tratam de pesquisas básicas e não aplicadas, ainda se tratando de ensaios in vitro (75 % dos trabalhos e 25 % com metodologias envolvendo estudos em animais de laboratório), que precisam de continuidade para que se tornem alternativas terapêuticas mais seguras e acessíveis que os fármacos disponíveis (tabela 4). Um destes trabalhos baseia-se no estudo de constituintes majoritários isolados de uma planta medicinal,³² o que já é um avanço para os estudos de atividade antileishmania.

Na tabela 4, selecionaram-se artigos recentes sobre algumas espécies vegetais e seus extratos e derivados que demonstraram resultados significativos quanto a inibição das formas amastigotas e promastigotas de várias espécies de Leishmania spp.^16,33 (66,7 % dos mesmos utilizaram metodologias com as espécies L. amazonensis, L. donovani e L. brasilienses), bem como outros produtos naturais com promissora atividade leishmanicida, como secreção cutânea de caramujo, e extratos de fungos.^18,19

Analisando os resultados obtidos sobre patentes e artigos, verificou-se que a pesquisa está voltada para o desenvolvimento tecnológico de drogas já conhecidas, como por exemplo, formulações inovadoras utilizando sistemas de liberação de fármacos. Dessa forma, percebe-se um déficit de estudos científicos com produtos naturais em fases mais avançadas, como ensaios clínicos, na busca de novos agentes terapêuticos menos tóxicos, mais eficazes e acessíveis.

CONCLUSÃO

Essa prospecção mostrou um panorama do atual desenvolvimento científico e tecnológico sobre aplicação de produtos naturais no tratamento da leishmaniose, servindo como instrumento de incentivo ao crescimento das pesquisas na busca de alternativas terapêuticas mais seguras. Percebeu-se que a maior parte dos estudos não chegam a fase clínica, e que o número de depósitos de pedidos de patentes ainda é incipiente, não acompanhando a demanda por novos agentes leishmanicidas menos tóxicos.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no presentar conflicto de intereses.

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Recibido: 19 de octubre de 2015.
Aprobado: 9 de noviembre de 2015.

Jéssica Freire da Silva. Departamento de Farmácia, Universidade Federal do Piauí, Campus Universitário Ministro Petrônio Portela s/n, 64049-550, Teresina-PI, Brasil. Teléfono:+55 86 3215-5870.
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